2022年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄談判1月8日在京落下帷幕。除了輝瑞新冠口服藥Paxlovid出局頻上熱搜外，入圍初審名單中的PD-L1恩沃利單抗注射液雖不起眼，但卻代表著康寧杰瑞從Biotech邁向Biopharma邁進(jìn)的開(kāi)端。

資本市場(chǎng)上，康寧杰瑞正在上演“逆襲”。去年11月以來(lái)，創(chuàng)下歷史新低的港股康寧杰瑞突然止跌回升，一路大幅上漲，截至1月10日，已累計(jì)上漲150.45%，創(chuàng)近13個(gè)月新高。

康寧杰瑞港股近期走勢(shì)

(相關(guān)資料圖)

與資本市場(chǎng)的火爆相比，成立7年的康寧杰瑞仍然持續(xù)虧損，雖然已有一款產(chǎn)品上市，但距離實(shí)現(xiàn)商業(yè)化還有很長(zhǎng)的路要走。

2021年11月25日，康寧杰瑞自主研發(fā)的全球首款皮下注射PD-L1抗體藥物恩沃利單抗在中國(guó)獲批，12月8日，首張?zhí)幏皆诟魇∈腥媛涞?，適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）的成人晚期實(shí)體瘤患者的治療。

這是康寧杰瑞成立以來(lái)首個(gè)獲批上市的產(chǎn)品。

但恩沃利單抗剛上市就不得不面對(duì)激烈的競(jìng)爭(zhēng)。目前，國(guó)內(nèi)已上市的PD-（L）1靶點(diǎn)藥物不少于14個(gè),還有超70個(gè)在研候選藥物。適應(yīng)癥方面，國(guó)內(nèi)K藥的dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌早已獲批，復(fù)宏漢霖、樂(lè)普生物、百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥也有相應(yīng)布局。

然而，與目前已經(jīng)上市及在研的PD-(L)1抗體相比，恩沃利單抗注射液有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

在藥物使用上，市場(chǎng)上的PD-(L)1治療往往需要頻繁進(jìn)行靜脈滴注，這會(huì)花費(fèi)大量的時(shí)間，同時(shí)也會(huì)影響患者使用藥物的依從性。而恩沃利單抗注射液獨(dú)特的皮下注射設(shè)計(jì)不僅在安全性和依從性方面具有優(yōu)勢(shì)，并且也具有可貴的便利性，患者無(wú)需進(jìn)行靜脈滴注就可以在30秒內(nèi)完成給藥，大大縮短了給藥時(shí)間，從而提高患者生活質(zhì)量。

差異性和稀缺性讓恩沃利單抗一上市就收獲目光。資料顯示，恩沃利單抗在剛上市僅一個(gè)月的時(shí)間中，銷量就達(dá)到12000支，創(chuàng)下了6030萬(wàn)元的銷售收入，遠(yuǎn)高于同類競(jìng)品在2021年的月平均銷售額。2022年前五個(gè)月，恩沃利單抗也取得了32000支的良好銷量表現(xiàn)，收入增長(zhǎng)至1.61億元。

值得注意的是，恩沃利單抗帶來(lái)的收益并非康寧杰瑞一家獨(dú)享。

2020年，康寧杰瑞、先聲藥業(yè)、思路迪醫(yī)藥訂立合作協(xié)議，就恩沃利單抗腫瘤適應(yīng)癥在中國(guó)大陸的商業(yè)化達(dá)成戰(zhàn)略合作。

根據(jù)協(xié)議條款，康寧杰瑞是恩沃利單抗的獨(dú)家生產(chǎn)商，負(fù)責(zé)生產(chǎn)供應(yīng)；思路迪醫(yī)藥負(fù)責(zé)臨床開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和市場(chǎng)銷售；先聲藥業(yè)負(fù)責(zé)在中國(guó)大陸注冊(cè)上市后的獨(dú)家商業(yè)推廣。

康寧杰瑞在按一定比例加成后，會(huì)以出廠價(jià)將藥品銷售給先聲藥業(yè)，后者在完成商業(yè)化銷售后，從收入端提取一定的銷售分成，剩下的稅前利潤(rùn)才由思路迪和康寧杰瑞來(lái)平分。2022年上半年，康寧杰瑞通過(guò)恩沃利單抗的銷售收入是5000萬(wàn)元左右。

客觀而言，康寧杰瑞作為一家生物科技公司，缺乏較大規(guī)模及經(jīng)驗(yàn)豐富的腫瘤藥物推廣團(tuán)隊(duì)。選擇與思路迪、先聲藥業(yè)合作，可以加快產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)，迅速建立有利的市場(chǎng)地位，為恩沃利單抗的商業(yè)化推廣帶來(lái)積極影響，但同時(shí)也攤薄了新藥帶來(lái)的利潤(rùn)。

此外，康寧杰瑞將“一藥多吃”發(fā)揮到極致，恩沃利單抗各種適應(yīng)癥被分割后對(duì)外授權(quán)。

將乙型肝炎在內(nèi)的所有病毒性疾病的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的全球獨(dú)家權(quán)益授予歌禮制藥，換取現(xiàn)金首付款，開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化里程碑付款以及約15%至約20%的梯度銷售額分成；與Tracon公司達(dá)成協(xié)議，Tracon公司獲授美國(guó)、加拿大、墨西哥及其各自屬地在人類肉瘤治療方法領(lǐng)域上的獨(dú)家及不可轉(zhuǎn)讓許可。

綜上，盡管國(guó)內(nèi)PD-(L)1藥物嚴(yán)重內(nèi)卷，但恩沃利單抗注射液作為國(guó)內(nèi)唯一的可皮下注射的PD-(L)1藥物，具有獨(dú)特的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。與此同時(shí)，在產(chǎn)品商業(yè)化方面，康寧杰瑞選擇揚(yáng)長(zhǎng)避短，與國(guó)內(nèi)有實(shí)力的藥企合作開(kāi)發(fā)推廣，加速恩沃利單抗市場(chǎng)開(kāi)拓。

對(duì)于康寧杰瑞而言，恩沃利單抗注射液商業(yè)化成功還只是小試牛刀，真正的“王炸”是雙抗產(chǎn)品KN046及KN026。

KN046是康寧杰瑞自主研發(fā)的全球首創(chuàng)重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特異性單域抗體Fc融合蛋白，目前正在中國(guó)、美國(guó)及澳大利亞進(jìn)行約20項(xiàng)涵蓋10多類腫瘤、處于多個(gè)階段的臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胰腺癌、三陰乳腺癌、食管癌及胸腺癌等。

目前KN046四個(gè)注冊(cè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，從披露的臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)看，KN046療效顯著，有望成為康寧杰瑞最具全球競(jìng)爭(zhēng)力的核心產(chǎn)品之一。

然而，為人詬病的是，KN046研發(fā)進(jìn)度不如預(yù)期。早在2021年年報(bào)中就預(yù)計(jì)將在2022年獲批上市，但在2022年中報(bào)中又將上市的時(shí)間推到了2023年，而競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手康方生物的卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗）已在2022年6月獲批。

與此同時(shí)，目前國(guó)內(nèi)大約80款雙抗藥物處于臨床階段，其中康方生物的另一款雙抗AK101、百濟(jì)神州-ZW25、恒瑞醫(yī)藥的SHR1701均已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。前有狼后有虎，可以預(yù)見(jiàn)，康寧杰瑞KN046面臨的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境將不會(huì)輕松。

KN046設(shè)計(jì)方案

來(lái)源：康寧杰瑞官網(wǎng)

除了KN046，康寧杰瑞還有一款王牌雙抗也已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究——KN026。

KN026是康寧杰瑞開(kāi)發(fā)的HER2雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合 HER2的兩個(gè)非重疊表位，導(dǎo)致HER2信號(hào)阻斷，優(yōu)于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用的效果。

KN026治療HER2陽(yáng)性乳腺癌、胃癌/胃食管結(jié)合部以及與KN046聯(lián)用治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)都已經(jīng)進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段。

臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，KN026具有良好的療效和安全性，甚至在多線抗HER2治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中仍然表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。

值得注意的是，在KN026商業(yè)化方面，康寧杰瑞選擇與石藥集團(tuán)訂立許可協(xié)議，石藥以最高10億元獲得 KN026 單藥及聯(lián)合用藥在中國(guó)內(nèi)地的獨(dú)家開(kāi)發(fā)及商業(yè)化許可權(quán)。

作為國(guó)內(nèi)最早布局雙抗的玩家之一，2022年康寧杰瑞還有更多的雙抗管線進(jìn)入臨床。

KN052是PD-L1/OX40雙抗，2022年6月，Ⅰ期臨床研究完成首例患者給藥。

JSKN003是新型靶向HER2雙表位的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是首個(gè)申報(bào)臨床的國(guó)產(chǎn)雙抗ADC藥物。

康寧杰瑞研發(fā)管線

來(lái)源：康寧杰瑞官網(wǎng)

除此以外，康寧杰瑞研發(fā)管線中還有2個(gè)品種超10項(xiàng)臨床研究，以及6款臨床前候選藥物。

大量研發(fā)管線進(jìn)入臨床后期，意味著研發(fā)經(jīng)費(fèi)的暴增。2020-2022年上半年，康寧杰瑞的研發(fā)費(fèi)用分別為3.31億元、4.81億元及2.16億元，兩年半累計(jì)研發(fā)投入超10億元。

同時(shí)由于此前沒(méi)有任何商業(yè)化產(chǎn)品上市，康寧杰瑞一直處于虧損狀態(tài)。但隨著恩沃利單抗的商業(yè)化，以及部分研發(fā)管線license out，公司虧損正在不斷收縮，2020-2022年上半年，凈利潤(rùn)分別為-4.28億元、-4.12億元及-1.47億元。

1月4日，恩沃利單抗首次參與醫(yī)保談判。目前單價(jià)為5980元/瓶，符合條件的患者申請(qǐng)買4贈(zèng)4，約合7.2萬(wàn)/2年，進(jìn)入醫(yī)保勢(shì)必降價(jià)，但參考現(xiàn)有PD-1單抗年治療費(fèi)用在3-5萬(wàn)/年，降價(jià)幅度將在可接受范圍內(nèi)。進(jìn)入醫(yī)保將幫助產(chǎn)品快速放量，康寧杰瑞預(yù)計(jì)2023年銷售額將在2022年6個(gè)億的基礎(chǔ)上再上漲30%-50%。

在產(chǎn)能建設(shè)方面，總規(guī)劃產(chǎn)能4.2萬(wàn)升，現(xiàn)有產(chǎn)能6000升，擴(kuò)建6000升即將投產(chǎn)，每年超200萬(wàn)支規(guī)模的制劑生產(chǎn)，足以支撐下一階段多個(gè)產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)。

在銷售能力方面，為配合KN046的上市，康寧杰瑞在2021年建立了自己的核心商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，以加速推進(jìn)KN046和后續(xù)重磅產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程。

在海外市場(chǎng)，康寧杰瑞選擇了通過(guò)孤兒藥路徑快速推動(dòng)產(chǎn)品上市。2020年至今，KN035用于治療膽道癌和軟組織肉瘤、KN046用于治療胸腺上皮腫瘤、KN026及KN046用于治療胃癌及胃食管連接部癌的聯(lián)合療法等先后獲得FDA孤兒藥資格。

目前來(lái)看，康寧杰瑞的首個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品有望通過(guò)進(jìn)入醫(yī)保目錄實(shí)現(xiàn)放量增長(zhǎng)，核心雙抗產(chǎn)品通過(guò)自建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)銷售，同時(shí)布局海外市場(chǎng)，實(shí)現(xiàn)利潤(rùn)最大化。

隨著明年恩沃利單抗放量增長(zhǎng)，KN046及KN026的上市，康寧杰瑞商業(yè)化也將駛?cè)肟燔嚨馈?/p>

參考資料：

1.康寧杰瑞年報(bào)、半年報(bào)、官網(wǎng)

2.《匯總 ｜ 全球處于三期臨床的雙抗藥物》，BiG生物創(chuàng)新社，2022.08.21