??我們昨天的文章里面提到，PD-(L)1研究上有市場但也卷，那么，除了PD-(L)1，我國比較熱門的研究靶點還有哪些？

CD19是緊接著PD-(L)1研究占比達到第三位的靶點。CD3E和TIGIT同樣是比較熱門的靶點。比如最火熱的CD19靶點涵蓋過ADC、單抗、雙抗、CAR-T領域，以CD19為靶點，已經分別有單抗、雙抗、ADC、CAR-T的藥品問世了，這幾個方面的研究還是比較廣的。像2022年4月，百濟神州的注射用貝林妥歐單抗新適應癥獲國家藥監局批準，治療成人及兒童復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病。

貝林妥歐單抗是基于安進最先進的雙特異性T細胞銜接系統（BiTE）開發的靶向CD3-CD19的雙特異性抗體。BiTE分子是一類腫瘤免疫療法，通過刺激患者自身的T細胞與腫瘤細胞表面相關抗原結合，激活T細胞的細胞殺傷潛能，消滅腫瘤細胞。

(資料圖)

研究雙抗的藥企也很多，2022年9月信達生物自研產品抗VEGF-A/VEGF-C雙特異性抗體IBI333在國內獲批臨床，適應癥為新生血管性年齡相關性黃斑變性（nAMD）。這也是全球首款獲批臨床的抗VEGF-A/VEGF-C雙抗。

IBI333是一款靶向VEGF-A和VEGF-C的雙特異性重組全人源化融合蛋白。臨床前研究顯示，其可抑制鐳射激光誘導的CNV模型中游離VEGF-A和VEGF-C的表達，并且具有優于已上市抗VEGF藥物的療效。

在CAR-T領域，全球已獲批的6款CAR-T產品中，有5款為靶向CD19的CAR-T產品。像我們獲批上市藥品有復星凱特的阿基侖賽注射液與藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液均靶向CD19。奧侖賽注射液（商品名：倍諾達）已正式獲批，這款產品被批準用于治療經過二線或以上系統性治療后成人患者的復發或難治性大B細胞淋巴瘤。這是中國首款按1類生物制品獲批的CAR-T產品以及中國第二款獲準上市的CAR-T產品，亦是全球第六款獲批上市的CAR-T產品。

EGFR靶點研究也比較多，在我國該靶點的新藥申請數量甚至超過PD-L1，我們已經獲批上市了很多藥品，像艾力斯的甲磺酸伏美替尼、貝達藥業的鹽酸埃克替尼、豪森藥業的阿美替尼、恒瑞醫藥的馬來酸吡咯替尼。比較有代表性的鹽酸埃克替尼片我我國首個擁有自主知識產權的小分子靶向抗癌藥，主要適用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療，可適用于治療既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），這款藥上市的也比較早，2011年獲批上市，2017年納入了醫保。

除了PD-(L)1、CD19、CD3E和TIGIT這類熱門靶點外，在其他靶點上也有進展，像CTLA-4靶點上，國內已進入臨床階段或獲批上市的靶標為 CLTA-4 相關療法主要是通過抗體類藥物，很多藥物已經正在臨床申請和試驗階段，靶向的病癥涵蓋非小細胞肺癌、結直腸癌、黑色素瘤等，比如我們之前提到的康方生物的卡度尼利單抗在2022年6月獲批上市，卡度尼利是康方生物自主研發的新型的、首創的PD-1/CTLA-4雙特異性腫瘤免疫治療骨干藥物，主要適應癥包括肺癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、腎癌、食管鱗癌及鼻咽癌等多種惡性腫瘤。用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌（R/MCC）患者，成為全球首個獲批上市的腫瘤雙免疫檢查點（PD-L1/CTLA-4）抑制劑雙抗，也是第一個針對 CTLA-4 靶點的國產藥物。

能看出，全球藥企迭代更新的創新療法驅動著腫瘤免疫藥物市場的快速增長，而這些靶點研究也非常注重技術注重平臺，靶點的研發是一個非常耗時耗力的工作，藥企能夠建立一個平臺化的抗體工藝研發流程，從而減少研發時間、提高研發成功率是關鍵。

就拿雙抗來說，雙抗研發非常看平臺看技術。有研發能力的企業都在做研發，沒有技術平臺的企業就做并購或者收購，像中國生物制藥在2022年6月發布公告，其全資附屬公司與海外F-starTherapeutics公司訂立合并協議及計劃，收購F-star公司所有發行在外的普通股，總代價為現金約1.61億美元。

中國生物制藥看重的是F-star主要在雙抗方面的研究，F-star與我們熟悉的勃林格殷格翰、BMS、默克、阿斯利康等、強生等藥企巨頭都有過雙抗研究的合作。F-star率先使用具有內部發現能力的四價(2+2)雙特異性抗體來創造癌癥治療的范式轉變。

收購F-star之后，中國生物制藥會增強其腫瘤免疫業務及生物制劑平臺，更是幫助中國生物制藥獲得了三款處于臨床階段的雙特異性抗體，增強了全球腫瘤免疫管線，補充了核心檢查點抑制劑及其它產品的管線組合，并進一步加強公司在全球臨床研究和注冊監管的能力，從而加快其在全球腫瘤管線的開發。

對于研發雙抗來說，是否有平臺以及技術非常重要，雙抗研發是通過共表達兩條不同的重鏈和兩條不同的輕鏈，來實現可以同時特異性結合2個不同抗原的目的，而研發過程中的需要解決的是抗體鏈錯配問題。比如在四條鏈組裝的過程中，2條重鏈和2條輕鏈可隨機產生16種可能的結構組合，即便將其中互為鏡像的結構合并后，還有10種不同的抗體結構，但最終只有一種為想要追求的結果。這10種不同雙抗產物的生化特性極為相似，所以從中分離出目標產物的難度極大。

也就是說雙抗的研發技術平臺壁壘還是比較高的，另外，是否保留Fc片段或者對其進行工程化改造是需要重點考慮的問題，再加上分子結構是否存在Fc片段引起的組織滲透性、免疫原性、半衰期、穩定性等問題，以及功能性、親和力、效價（抗原結合的數量）、抗原特性等多方面問題，非常考驗企業對藥物安全性、有效性、成藥性的平衡掌握，所以藥企想研究雙抗，是否有研發技術問題的平臺對研究進度的影響是很大的。

比如由羅氏子公司中外制藥（Chugai）打造了ART-Ig技術，基于這種技術產生了Hemlibra。ART-Ig采用了CH3靜電改造，本著同種電荷相互排斥，異性電荷相互吸引的原理，有利于異源二聚體的形成 。這種技術用帶負電荷的天冬氨酸或谷氨酸取代一條重鏈上CH3區中的一個殘基，并用帶正電荷的賴氨酸取代對應另一條重鏈上CH3區中的一個殘基， 來阻止同種重鏈形成二聚體。

此外，在ART-Ig技術基礎上，羅氏又迭代了FAST-Ig技術，在重鏈CH3正負電荷改造的基礎上，在重鏈CH1和輕鏈CL也引入正負電荷，都是為了更好的去解決輕鏈錯配問題。

像安進最開始也是收購，早在十多年前，安進就收購了Microme打造的BiTE平臺，該平臺是一種串聯單鏈抗體，利用易彎曲的肽段linker將兩個單鏈抗體（ScFv）以串聯的方式連接在一起，防止鏈內VH結構域和VL結構域配對，以此控制和減少雜質蛋白，提高表達量。隨后安進在BiTE分子結構上融合Fc片段，迭代了新一代雙抗技術平臺HLE BiTE，此平臺彌補了BiTE半衰期短的不足，該提高了雙抗分子的穩定性。

國內一些藥企也在搭建雙抗研究平臺，比如IgG樣雙抗平臺已在臨床前或臨床階段表現出較好的療效，并越來越多的參與到技術授權的行列，像康寧杰瑞的CRIB、藥明生物WuXiBody、康方生物Tetrabody、齊魯藥業MabPair、百利制藥GNC等等。同時也有一些技術去解決鏈間錯配問題，推動了雙抗產品的開發。現在雙抗藥物市場整體還處于早期快速發展的階段，市場上一些有顯著優勢自主技術平臺的企業相對來說進度較快且具有發展潛力。

得益于我國創新藥市場的需求，技術平臺的進步，我國的免疫腫瘤學研究的試驗數量的增長得非常快，比如從2015年到2020年，這幾年里國內生物技術公司申辦的臨床試驗啟動比例由34%提高到了82%，已經有越來越多的藥企參與到靶點研究中，足以證明免疫腫瘤學熱門靶點的市場有多火。

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