由于PD-1單抗同質化嚴重、賽道競爭激烈，使得“下一個PD-1”成為了市場焦點。

基于此，TIGIT、LAG-3、TIM-3、B7-H3、Claudin 18.2等靶點，成為了藥企競相布局的對象。

其中，在胃癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤中被廣泛激活的Claudin 18.2靶點，近期高光無限。各大藥企競相布局，單抗、雙抗、ADC、CAR-T 細胞療法等多種藥物類型百花齊放，下一個重磅炸彈會由此誕生嗎？

(資料圖片僅供參考)

一、Claudin 18.2靶向藥出海頻頻

在PD-1單抗深陷內卷的背景下，靶點多元化、適應癥多元化成為出海的關鍵考量。

就Claudin 18.2靶向藥而言，由于存在差異化的競爭優勢，這兩年就至少發生過 8 次國內企業相關的醫藥交易，尤其 License out 交易更是頻頻爆發。

例如，2021 年 8 月，石藥集團以最高可達6.5 億美元的交易金額將 Claudin 18.2 單抗 NBL-015 授權給美國 Flame Biosciences 公司；2022 年 7 月，石藥集團又以11.95 億美元以及高至雙位數的銷售提成將 Claudin 18.2-ADC 藥物 SYSA1801 授權給 Elevation Oncology。

今年以來，Claudin 18.2 靶向藥不僅頻頻出海，而且藥物類型更加多元，涉及雙抗、ADC、CAR-T 等。

比如，2022 年 4 月，和鉑醫藥以 3.5 億美金將 Claudin 18.2 x CD3 雙抗 HBM7022 授權給跨國制藥巨頭阿斯利康；5 月，禮新醫藥以總價值 10 億美元將 Claudin 18.2-ADC 藥物 LM-302 授權給 Turning Point；7 月，科倫博泰與默沙東就 ADC 項目 B 達成第二筆交易，總額超 9 億美元，業內推測大概率為 SKB315。

2021年至今CLDN18.2靶點國內企業相關交易 來自：Insight 數據庫網頁版 （網頁鏈接）

歸其原因，之所以Claudin 18.2靶向藥能頻頻出海，就在于Claudin 18.2靶點展現出了不錯的發展潛力。

Claudin 18.2是Claudin 18的兩個蛋白亞型之一，在正常組織中主要表達在分化的胃粘膜上表皮細胞上，不表達在胃干細胞上，然而在多種原發性惡性腫瘤如胃癌、胰腺癌、食管腺癌、結腸癌、肝癌等及其轉移灶中，均發現了Claudin 18.2的異常激活和過度表達。

正是由于Claudin 18.2在正常組織表達的高度特異性，以及在多種癌癥中的激活表達，展現出的良好治療效果、安全性及可耐受性，使其成為了極具潛力的新型腫瘤治療靶點。

從市場前景看，由于Claudin 18.2在胃癌、胰腺癌中的表達率較高，分別為60-80%、63%，因此獲益于Claudin 18.2抑制劑的患者人數龐大。其中，中國胃癌發病人數約占全球總發病人數的40%。

根據弗若斯特沙利文報告，2016年至2020年，全球新診斷胃癌病例從98萬例增至108.9萬例（包括中國約47萬例）。預計到2025 年，全球新胃癌患者發病總數將達到125.6萬（包括中國約54.6萬例），到2030年將達到143.5萬（包括中國約62.2萬例）。

2020年，中國胃癌藥物市場規模達到43億美元，預計于2025年將增至79億美元，復合年增長率為12.8%；預計從2025年至2030年，中國市場將按10.2%的復合年增長率增長，至2030年市場規模將達128億美元。

另外，根據弗若斯特沙利文的統計和預測，2019年全球胰腺癌發病人數達到約47.2萬人，2016-2030年間的年復合增長率約為2.7%-2.8%，2030年可升至63.9萬人。中國胰腺癌發病人數于2019年達到10.8萬人，預計將于2030年達到15.2萬人。

二、CLDN18.2靶點全球近百款新藥在研！安斯泰來進度領先

如前文所述，以Claudin 18.2為靶點開發的藥物，涉及單抗、雙抗、ADC、CAR-T細胞療法等，涵蓋了當下主要的產品形式。據 Insight 數據庫顯示，全球至少已有 112 個 CLDN18.2 項目在推進，單抗、雙抗和 CAR-T 療法均超過 20 種，ADC 藥物也超過 17 個。

CLDN18.2 靶點成分類別分布 來自：Insight數據庫網頁版 （網頁鏈接）

由于Claudin 18.2在胃癌及胰腺癌中表達率較高，目前在研適應癥主要集中于胃癌、胰腺癌、胃食管交界處癌領域，但臨床進度多處于前期階段。

CLDN18.2 靶點適應癥分布 來自：Insight 數據庫網頁版 （網頁鏈接）

整體來看，進度最快的是安斯泰來研發的 Zolbetuximab（IMAB362），這是目前唯一一款進入 III 期臨床研究的靶向 Claudin 18.2 單抗。

CLDN18.2 靶點新藥開發階段分布 來自：Insight 數據庫網頁版 （網頁鏈接）

根據此前安斯泰來在ASCO大會上公布的研究數據，使用Zolbetuximab+CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑）化療方案治療局部晚期或轉移性胃癌患者，中位無進展生存期為7.9個月，中位總生存期13.2個月；僅采用CAPOX化療方案治療的患者，中位無進展生存期為4.8個月，中位總生存期為8.4個月。這意味著，采用Zolbetuximab治療，患者的無進展生存期和總生存期延長了近一半。

另一項臨床試驗 FAST 研究的結果則顯示，在Claudin 18.2表達比例≥70%的患者中，使用Zolbetuximab+EOX方案（表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱）一線治療Claudin 18.2陽性的胃及胃食管交界處腺癌患者，中位無進展生存期為9個月 VS 5.7個月，中位總生存期為16.5個月 vs 8.9個月。

國內方面，布局Claudin 18.2靶向藥的藥企眾多，包括科濟藥業、君實生物、信達生物、奧賽康、創勝集團等，在研產品主要集中在單抗、ADC領域，其次為雙抗、CAR-T療法。

其中，信達的布局最為全面，擁有4款靶向Claudin 18.2在研產品：單抗IBI360、雙抗IBI389、CAR-T療法IBI345和 ADC藥物IBI343。

信達生物 CLDN18.2 管線 來自：Insight 數據庫網頁版 （網頁鏈接）

三、奧賽康、科濟、榮昌…角逐Claudin 18.2靶向藥賽道

目前，Claudin 18.2單抗及ADC賽道，已經成為了國內藥企的兵家必爭之地。據 Insight 數據庫統計，國內臨床階段 Claudin 18.2 單抗在研新藥已有 14 款。

從管線來看，奧賽康的ASKB589、禮新醫藥的LM-102、再鼎醫藥的ZL-1211、創勝集團的TST001等在Claudin 18.2單抗新藥研發進度領先。

創勝集團研發的TST001在研適應癥包括單藥治療胃癌、胰腺癌以及聯合化療治療一線不可切除局部晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部癌（G/GEJ），目前正在全球進行多項 Ⅱ 期試驗，預計將于 2023 年上半年進入 Ⅲ 期臨床試驗。在全球 Claudin 18.2 單抗研發進度當中僅次于安斯泰來的 Zolbetuximab，居于第二。

創勝集團的TST001研發進度 來源：創勝集團官網

據2022年中報顯示，今年2月，TST001聯合順鉑及吉西他濱用于一線治療的局部晚期或轉移性膽道癌（BTC）患者的中國IIa期研究成功完成首例患者給藥；3月，創勝與BMS合作開展評估TST001聯合歐狄沃?（納武利尤單抗）用于一線胃癌/胃食管連接部癌的全球臨床試驗。

2022年6月，創勝集團在ASCO年會上展示了TST001聯合CAPOX作為晚期或轉移性G/GEJ癌一線治療的I期臨床研究劑量遞增部分的臨床數據，并觀察到耐受性良好及令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。在9名可評估的給藥患者中，5名實現部分緩解及另外3名實現病情穩定。

來自：Insight 數據庫網頁版

奧賽康自主研發的單抗ASKB589，在分子設計和細胞株構件上采用去巖藻糖技術，進一步增強了其ADCC和CDC功能，目前正在開展I、II期臨床試驗，用于治療胃癌、胰腺癌，初步數據顯示了良好的耐受性。

ASKB589 適應癥開發甘特圖 來自：Insight 數據庫網頁版

除了單抗以外，國內藥企還集中布局ADC藥物。據 Insight 數據庫顯示，共有13 款靶向 Claudin 18.2 的 ADC 新藥在研，其中 8 款已進入臨床階段。信達生物、君實生物、科倫藥業、石藥集團、康諾亞等上市藥企均有布局。

其中，榮昌的 RC118 以及禮新醫藥的 TPX-4589 目前正在開展 I/II 期臨床研究。

國內企業處于臨床階段的ADC新藥 來自：Insight數據庫網頁版

榮昌生物的RC118，是由抗人Claudin 18.2抗體通過連接子與微管抑制劑單甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶聯而成，采用了公司的專有橋接技術，通過偶聯工藝控制使得抗體與細胞毒素的平均偶聯率（DAR）為4.0±0.5，產品均一性較好。

目前，RC118已在澳洲開展針對Claudin 18.2表達陽性患者的局部晚期不可切除或轉移性惡性實體瘤的I期臨床試驗，以及在國內開展Claudin 18.2表達陽性患者的局部晚期不可切除或轉移性惡性實體瘤I期臨床試驗，截至2022年6月30日已招募5名患者。

RC118 適應癥開發甘特圖 來自：Insight 數據庫網頁版

石藥集團研發的 Claudin 18.2 ADC 藥物 SYSA1801 用于治療胰腺癌、以及Claudin 18.2 單抗藥物 NBL-015 用于治療胃癌（包括胃食道結合部癌）的適應癥均在 2021 年度獲得 FDA 授予孤兒藥資格，后又雙雙實現對外授權，目前兩款藥物均處于臨床 I 期階段。此外，石藥還有一款 ADC 藥物 CPO102 在研。

石藥集團 CLDN18.2 管線 來自：Insight 數據庫網頁版

而在 CAR-T 療法領域，科濟藥業則處于領先位置。此前在 2021 ASCO 上披露了亮眼的數據。

科濟藥業的CT041是一種潛在同類首創的、靶向Claudin 18.2（一種在某些癌癥中高度表達的膜蛋白）的自體人源化CAR-T細胞候選產品，也是全球首個且唯一進入到確證性II期臨床試驗的用于治療實體瘤的CAR-T細胞候選產品，用于治療CLDN18.2陽性實體瘤。

目前，正在進行的CT041試驗包括在北美的一項針對晚期胃癌/食管胃結合部腺癌（GC/GEJ）和胰腺癌（PC）的1b/2期臨床試驗(CT041-ST-02，NCT04404595)、在中國的一項針對晚期GC/GEJ和PC的Ib期臨床試驗和一項針對晚期GC/GEJ的確證性II期臨床試驗(CT041-ST-01，NCT04581473)以及研究者發起的試驗。

CT041 適應癥開發甘特圖 來自：Insight數據庫網頁版

在 2022 ASCO 中，科濟公布了兩項臨床試驗結果。其中針對晚期胃癌/食管胃結合部腺癌的 Ib/II 期研究（NCT04581473）最新 Ib 期數據顯示，截至 2021 年 12 月 22 日，14 例患者中有 8 例（57.1%）在 CT041 首次輸注后的首次腫瘤評估即達到部分緩解，基于研究者評估 ORR 和 DCR 分別為 57.1% 和 78.6%。中位隨訪時間為 8.8 個月， mPFS 和中位總生存期（mOS）分別為 5.6 個月和 10.8 個月。至數據截止日期，有 7 例患者仍然存活。基于此，科濟將推進進一步的 II 期試驗。

科濟表示，計劃于 2024 年上半年向國家藥監局提交 NDA；海外方面，計劃于 2022 年下半年在北美啟動一項 2 期臨床試驗，并于 2024 年向美國 FDA 提交 BLA。

四、結語

總結來看，雖然當前全球尚未有靶向Claudin 18.2的新藥獲批上市，但從現有的在研管線情況看，競爭無疑相當激烈。

這一點，從國內的Claudin 18.2新藥布局就能看出。無論是Claudin 18.2單抗，還是Claudin 18.2-ADC賽道，每個賽道都有超過10家藥企參與布局，且研發進度相差無幾。尚未實現商業化上市，就提前上演了激烈的市場競爭。

可以預見，未來的Claudin 18.2靶向藥賽道，必定又是像PD-1單抗一樣的腥風血雨。就看哪家藥企能率先沖線，搶占市場先發優勢。

（完）

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$科濟藥業-B(02171)$$榮昌生物(SH688331)$$信達生物(01801)$

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