經(jīng)歷了近15年長跑，zolbetuximab即將跨過終點。

6月9日，安斯泰來宣布，已向日本厚生勞動省提交了zolbetuximab的新藥申請（NDA），擬用于一線治療CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌。

(資料圖)

若zolbetuximab最終成功上市，無疑會成為胃癌患者的治療新選擇。當(dāng)然，這也正式宣告，Claudin18.2（CLDN18.2）靶點完成從0到1的突破。

除了胃癌領(lǐng)域，CLDN18.2靶向治療胰腺癌的研究也已進(jìn)入Ⅱ期臨床階段。不管是胃癌還是胰腺癌，都存在極大的臨床未滿足需求，且胃癌屬于東南亞高發(fā)癌種。

種種現(xiàn)象都指向一點，屬于CLDN18.2靶點的大時代正式開啟了。

/ 01 / CLDN18.2靶點的七年沖刺

雖然CLDN18.2靶點很早就被醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)，但關(guān)于其治療前景一直爭論不斷。好在，zolbetuximab持續(xù)通過出色的臨床數(shù)據(jù)，終止了這項爭論。

2016年ASCO會議上，zolbetuximab胃癌II期臨床研究結(jié)果公布，使用zolbetuximab聯(lián)合化療的治療方式與只接受化療患者相比，死亡風(fēng)險率下降49%。

優(yōu)秀的數(shù)據(jù)，證明了CLDN18.2靶點在胃癌領(lǐng)域的實力，使它成為繼HER2之后又一位明星靶點。

去年11月，安斯泰來宣布zolbetuximab，聯(lián)合化療治療CLDN18.2陽性、HER2陰性的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌三期臨床成功，則是徹底打消了市場關(guān)于該靶點可成藥性的疑慮。

這意味著，CLDN18.2靶點的七年沖刺，距離邁過終點僅有一步之遙。若zolbetuximab最終成功上市，也宣告著CLDN18.2靶點的大時代的到來。

此前，HER2是胃癌靶向治療的主要靶點。如曲妥珠單抗，是第一款被批準(zhǔn)用于治療HER2+轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ癌癥的靶向HER2單抗，但它只能作用于HER2陽性的患者，這類患者在胃癌中的占比不超過20%。

這意味著，仍有80%的胃癌患者需求沒被滿足。相比之下，CLDN18.2靶點似乎具有更大的臨床應(yīng)用空間。

研究顯示，70%—80%的胃癌患者的腫瘤細(xì)胞中，CLDN18.2表達(dá)呈陽性。也就是說，大部分胃癌和胰腺癌的腫瘤細(xì)胞表面，都能檢測到CLDN18.2蛋白的存在。

如今，這部分患者群體的需求，接下來大概率會被CLDN18.2靶向藥滿足。

除了在胃癌中發(fā)揮作用，CLDN18.2也被發(fā)現(xiàn)在胰腺癌中過表達(dá)，60%的胰腺癌患者的腫瘤細(xì)胞中CLDN18.2表達(dá)呈陽性。

通過zolbetuximab在胰腺癌模型中的研究發(fā)現(xiàn)，在使用化療藥物（吉西他濱或5-氟尿嘧啶）后表達(dá)量明顯增加，給靶向CLDN18.2單抗與化療聯(lián)合治療胰腺癌提供了理論基礎(chǔ)。

現(xiàn)在，胰腺癌已成為CLDN18.2的第二大適應(yīng)癥領(lǐng)域，在研數(shù)量藥物數(shù)量39種，zolbetuximab聯(lián)合化療（Nab-紫杉醇和吉西他濱）治療胰腺癌也已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期階段。

此外，在食道癌、卵巢腺癌和肺癌中也存在CLDN18.2過表達(dá)。

并且，由于CLDN18.2會暴露在癌變細(xì)胞表面，且不隨著癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移而消失，有望成為精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞的目標(biāo)蛋白。因此，它在癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用仍有待探索。

CLDN18.2時代的序幕，正在緩緩揭開。

/ 02 / 單抗的BIC之爭

不過，CLDN18.2時代誰能脫穎而出，還是一個未知數(shù)。

雖然zolbetuximab邁出了第一步，但作為靶向CLDN18.2的FIC，因為自身分子的缺陷，為BIC留下了巨大的想象空間。

zolbetuximab的兩項Ⅲ期臨床試驗SPOTLIGHT和 GLOW，都達(dá)到了主要臨床終點，但與對照組相比效果相對有限，PFS獲益不超2個月，OS獲益不超3個月。

SPOTLIGHT（聯(lián)合 mFOLFOX6——奧沙利鉑、亞葉酸 + 氟尿嘧啶聯(lián)合方案）治療組的中位PFS為10.61個月，中位OS為18.23個月，比安慰劑組多1.94個月和2.69個月。

GLOW（聯(lián)合 CAPOX——卡培他濱+奧沙利鉑）治療組的中位PFS為8.21個月，中位OS為14.39個月，比安慰組多1.41個月和2.23個月。

而且，zolbetuximab的Ⅲ期臨床均是在CLDN18.2高表達(dá)（≥75%）的患者中進(jìn)行，對其他患者作用不明顯。

毫無疑問，雖然zolbetuximab開啟CLDN18.2時代，但CLDN18.2時代不一定屬于zolbetuximab。

Zolbetuximab的bug在于其分子親和力不高，因此效果有限。這意味著，能夠篩選出更好抗體的藥企，就能夠彎道超車。

目前來看，國內(nèi)企業(yè)有望突圍。

比如創(chuàng)勝集團的Osemitamab，通過獨特的表位設(shè)計和降低抗體Fc區(qū)域的巖藻糖含量等舉措，使其抗體具備與腫瘤細(xì)胞更高的親和力、和NK細(xì)胞更好的結(jié)合效率的兩大潛在優(yōu)勢，最終擁有滿足低表達(dá)患者、超越zolbetuximab的潛力。

目前，創(chuàng)勝集團的Osemitamab全球臨床進(jìn)度，僅次于zolbetuximab，無疑是有力的角逐者。

除了創(chuàng)勝集團，再鼎醫(yī)藥也加入CLDN18.2單抗的BIC競爭。

再鼎醫(yī)藥研發(fā)的ZL-1121，通過在Fc部分引入位點突變（S239D和I332E），增強對腫瘤細(xì)胞的殺傷活性。

根據(jù)其在2023年ASCO大會上公布的報告，ZL-1211對CLDN18.2陽性晚期實體瘤成人患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，顯示出了不錯的療效和安全性。

BIC之爭的謎底還有待揭曉。但毋庸置疑的一點是，未來必然會有國內(nèi)企業(yè)超越zolbetuximab。

/ 03 / 多技術(shù)路線的終極對決

在單抗BIC之爭懸念未解的同時，CLDN18.2靶點另一謎團埋下伏筆：

單抗、雙抗、ADC、CAR-T多種技術(shù)路線紛紛入局，誰才是最優(yōu)解？

不同企業(yè)、不同技術(shù)路線，最終的結(jié)果必然不會完全一致。例如，同樣是針對末線患者，不同CLDN18.2靶向藥的早期臨床的治療效果和安全性數(shù)據(jù)差異顯著。

CLDN18.2單抗方面，在ASCO GI 2023會議上，天廣實公布了MIL93作為末線治療的早期臨床結(jié)果。

數(shù)據(jù)顯示，在至少進(jìn)行過一次治療后放射學(xué)評估的25名受試者中，只有2名在多線治療中進(jìn)展的胃癌實體瘤患者實現(xiàn)了部分緩解（ORR 8%）。

安全性方面，雖然MLI93沒有報告4級或5級的不良事件，但在30名受試者中60%以上發(fā)生了治療相關(guān)不良事件 (TRAE)，9例（30%）患者觀察到嚴(yán)重不良事件（SAEs），6例與MIL93相關(guān)。

雙抗方面，啟愈生物的靶向CLDN18.2/PD-1雙抗Q-1802，也曾公布過針對同一群體的數(shù)據(jù)。

在9例CLDN18.2陽性表達(dá)，具有可測量的病變并接受過至少一次治療后腫瘤評估的胃癌患者中，只有2例患者實現(xiàn)部分緩解（ORR 22.2%）。

29例接受Q-1802治療的患者中，26例（89.7%）出現(xiàn)了胃腸道不良反應(yīng)，7例（24.1%）發(fā)生3級TRAE，1例出現(xiàn)4級TRAE。

ADC方面，具有代表性的則是石藥集團的SYSA1801。

SYSA1801由1個抗CLDN18.2全人源單克隆抗體在每個重鏈Q(jìng)295位氨基酸上偶聯(lián) 1個 MMAE衍生物（LND002）構(gòu)成，通過選擇性結(jié)合于CLDN18.2受體，在靶細(xì)胞內(nèi)溶酶體降解釋放出活性化療藥物MMAE，而發(fā)揮抗腫瘤作用。

早期臨床結(jié)果顯示，SYSA1801在21例表達(dá)CLDN18.2的耐藥和難治性實體瘤患者中，客觀緩解率（ORR）為38.1%，疾病控制率（DCR）為57.1%；在 17例可評估的胃癌患者中，ORR和DCR分別為47.1%和64.7%。

安全性方面，33例患者中，25 例（75.8%）發(fā)生不良反應(yīng)，其中8例（24.2%）發(fā)生3級的TARE，未發(fā)生治療相關(guān)死亡。

可以發(fā)現(xiàn)，三款藥物在末線治療領(lǐng)域，表現(xiàn)會有一些差異。當(dāng)然，誰能真正脫穎而出尚未確定，畢竟上述數(shù)據(jù)都是“小樣本”研究，只具備一定的參考價值。

但不管怎么說，CLDN18.2時代已經(jīng)來臨，后續(xù)只會風(fēng)起云涌，精彩至極。

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