本文來源：時代財經 作者：張榕

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自100多年前世界上第一例阿爾茨海默病(以下簡稱“AD”)患者被發現以來，科學家從未停止對其發病機制的探索。雖然學界對AD的理解不斷加深，并提出不少理論，但以此為基礎的藥物開發思路卻大多數以失敗告終。

近十年來，腸道菌群與AD的因果及治理關系成為研究熱點，多項研究已證實腸道菌群在治療AD方面具備巨大潛力，但與此同時，其治療機制一直尚未被充分闡明。而近期由AD領域知名專家、芝加哥大學神經生物學系分子神經生物學中心主任Sangram S. Sisodia教授主導的研究成果，則為靶向腦腸軸的治療策略提供了關鍵的“機制證據拼圖”。

Sangram S. Sisodia教授

5月14-18日，認知障礙癥暨腦腸軸巔峰論壇先后于北京、上海和廣州三地召開，Sam教授以“腸道微生物與阿爾茨海默病”為主題分享其最新學術成果，并與國內學者重點解讀了腦腸軸理論對其他認知障礙疾病研究的影響，并闡釋了在老齡化社會背景下，人們應該如何應對認知障礙疾病所帶來的挑戰。

腦腸軸理論證據拼圖日漸完善

在國內外AD研究專家的共同努力下，腦腸軸理論在神經退行性疾病中的“機制證據拼圖”逐步得以完善。

2017年1月，對AD患者進行的一項臨床試驗發現，與對照組相比，淀粉樣蛋白陽性組患者的直腸真桿菌和枯草芽孢桿菌豐度較低；并且他們糞便中的大腸桿菌/志賀氏菌豐度更高，這表明了淀粉樣蛋白和相關細菌積累在認知障礙中的作用。2022年11月，韓國衛生部支持的一項研究表明，腸道菌群失調會導致AD和輕度認知障礙 (MCI)患者體內的Aβ沉積增加，并提示這可能與炎癥有關。

2023年1月，華盛頓大學醫學院David M. Holtzman教授團隊發表的研究表明，腸道菌群失衡可產生影響外周免疫細胞的細菌代謝物，外周免疫細胞受到影響后，進而促進中樞神經系統炎癥，導致大腦中Tau聚集和神經退行性變，這一發現進一步完善了“AD-腦腸軸”的機理證據鏈。

各項研究表明，腸道菌群和 AD的病理生理學之間存在明確的因果關系，而調節腸道菌群將有望改善神經性退行癥。然而，在AD的具體治療方法中，腦腸軸起到什么作用機制，仍未完全被闡明。

這一問題在Sam教授的研究中得到了進一步解釋。Sam教授與David M. Holtzman教授主持的這項研究發現，與對照組相比，GV-971可修飾腸道菌群組成，減少Aβ斑塊。此外，GV-971還顯著降低了小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，從而抑制神經炎癥發生。這項研究重復并支持了耿美玉教授團隊在Cell Research發表的GV-971和腦腸軸的相關治療機制，證實了靶向腦腸軸在影響特定菌群及其代謝產物的基礎上，還可以抑制神經炎癥并降低AD 病理標志物沉積，這一研究進一步完善了腦腸軸理論在神經退行性疾病中的“機制證據拼圖”。

與會專家首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心張巍教授高度肯定了Sam教授的研究成果，他認為：“Sam教授團隊的研究再一次證實了腦腸軸紊亂是AD重要的發病機制，靶向腦腸軸可以糾正腸道菌群紊亂，減輕腦內神經免疫炎癥，有效清除腦內Aβ，因而靶向腦腸軸進行治療對AD患者而言是非常有益的。”

此前，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科主任湯薈冬教授團隊的研究發現，Aβ可以抑制腦腸軸中膽堿能抗炎的通路，引起腸道屏障的破壞和菌群的失調；反之，來自腸道的淀粉樣蛋白也最終會引起大腦內淀粉樣蛋白的沉積，進而促進AD的疾病進展。她表示，Sam教授與David M. Holtzman教授的研究讓我們更看到了腸道菌群在AD發病機制中的重要性。他們的研究對我們今后對于阿爾茨海默癥的臨床診斷、早期預防、腸道菌群調整等均具有一定的幫助。

上海市第十人民醫院神經內科主任、卒中中心主任劉學源則對AD藥物研究進展進行補充說明，他表示，由于尚未出現能夠完全治愈AD的藥物，目前治療核心思路是通過醫學干預以達到疾病修飾治療的效果，也就是盡量延緩疾病的進展。靶向腦腸軸的GV-971就是現在AD領域的主要修飾類治療藥物之一，是目前比較有希望的。

腦腸軸機制或具備更多認知障礙疾病治療潛力

腦腸軸作為一切認知交匯處，這一共性機制或在更多認知障礙疾病中展現治療潛力。

世界衛生組織把健康定義為是“身體、心理、社會環境一體”，而腦腸軸機制正是這三者交互影響中的橋梁。實際上，精神障礙疾病和認知障礙疾病的成病機制相對復雜，過去單一靶點所衍生的治療思路帶來的臨床收益相當有限，因此AD為代表的認知障礙疾病治療觀正在向多靶點的整體性治療觀轉變。

2017年發表在Nature上的一篇文章指出：“腸道菌群的組成與許多疾病之間存在關聯，因此腸道菌群可能是體內一切（健康問題） 的交匯處。”同時，2021年發表在Science上的一篇文章也指出：“腸道微生物群積極參與人體生理的各個方面，且與多種神經退行性疾病有密切關聯。” 在AD臨床研究中，除了Aβ和Tau之外，神經炎癥、代謝紊亂、線粒體損傷、氧化應激都被發現與腦腸軸密切相關，而這些機制也廣泛參與到其他的認知障礙疾病和基礎慢性疾病之中，比如帕金森病、肥胖、糖尿病認知障礙、卒中后認知障礙等等。

據了解，腦腸軸機制不僅在學術界受到肯定，其治療效果也在臨床上不斷被證實，在Sam教授研究中涉及的腦腸軸機制藥物GV-971，近幾年來在包括AD在內的多種認知障礙疾病中展現出了較好的療效。《柳葉刀》上發表的一篇文章曾把GV-971定位為“靶向神經炎癥的疾病修飾類阿爾茨海默病治療藥物”，更表明靶向腦腸軸不僅可以對癥，還能夠延緩甚至逆轉認知疾病的疾病進展。

“在許多神經系統疾病中，腸腦軸發揮著非常重要的作用。以前我們總是會關注大腦本身，但我認為我們現在是進入到一個新的時代，因為腦腸軸對認知的影響將引領新一輪的腦科學革命。” Sam教授在論壇中分享道，“在不久的將來，隨著復雜慢病的治療策略逐漸邁入‘以整體治療觀為主’的階段，靶向腦腸軸的相關療法將有望在更多的認知障礙疾病上發揮積極的治療作用。”

劉學源教授對這一觀點表示認同，他認為認知障礙的治療手段實際上存在共性。因此，對于帕金森病、糖尿病認知障礙、卒中后認知障礙以及AD患者，目前從臨床上，他都建議可以嘗試通過GV-971進行干預治療。

專家呼吁：關注腸道健康，盡早預防、診斷及治療

數據顯示，我國AD患者人數已居世界第一。然而，群眾對于該疾病的認識仍存在大量誤區，導致我國AD就診率和治療率非常低。在被問及如何進行應對認知障礙疾病的治療時，Sam教授、劉學源教授以及湯薈冬教授均表明應及時進行預防、診斷及治療。

劉學源教授表示，2022年國家統計局數據顯示，我國60歲以上的人口達到2.8億人，占全國人口的19.8%，而醫學界的數據表明60歲以上的老年人發生認知障礙的患病率是5.3%，這意味著我國存在較大潛在患者人群。與此同時，我國不同人群的患病幾率存在差異，農村患者及城市患者的比率為1:1.36，女性及男性患者的比率為1:1.6，這意味著農村和女性人群應對認知障礙疾病提高警惕。

與此同時，他進一步強調腦健康的重要性，“我國目前有四大類疾病影響到生命健康，第一個是腫瘤，第二個是心腦血管疾病，第三個是呼吸系統疾病，比如SARS以及近年出現的新冠病毒，第四個就是神經退行性疾病，也就是我們常見的AD和帕金森病。在老齡化社會中，人們應重視大腦健康管理，樹立終身健康管理的理念。”

在被問及如何進行疾病預防和治療時，劉教授表示，由于AD是一類多因素導致的復雜病癥，且目前尚未有完全治愈的藥物，實際上對AD最重要的治療手段是盡早診斷，盡早進行干預。他強調，從臨床癥狀來看，在認知障礙發病早期，許多患者僅出現記憶力下降、語言能力下降的癥狀，在日常生活層面并未出現困難，但許多患者未對此給予重視，直到發展至中期才就診，而此時藥物的治療的效果可能不及早期進行干預。

湯教授認為，腦腸軸理論或能夠給病人提供早期診斷的思路。她表示，醫生們發現在AD發病之前或者較早的臨床時期，病人體內的腸道菌群已經開始紊亂，所以我們可以用腸道菌群的變化作為我們早期的AD的診斷。因此，早期診斷腸道菌群的異常情況并及時進行調節也將給病人帶來疾病的預防和延緩的作用。

Sam教授最后表示，AD作為一種非常復雜的疾病，涉及遺傳、環境、腸道等很多因素。人們需要以一種全身性整體觀來對待認知健康管理。他認為，比起思考在患病后如何治愈AD，而更應該多關注如何預防AD，比如及時加強鍛煉和改善飲食，也應該避免容易導致腸道菌群失衡的生活方式，從而進行認知障礙疾病的預防管理。

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