多發(fā)性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學惡性腫瘤，它起源于骨髓造血組織的漿細胞惡性增殖，可破壞骨骼、免疫系統(tǒng)、腎臟及紅細胞數量，通常導致廣泛的骨骼破壞、骨質減少及病理性骨折。MM通常發(fā)生于老年人中，隨著中國人口老齡化日益嚴重，MM患者人數于2024年預計將增至16.72萬人，并于2030年將進一步增長至26.63萬人。

目前，臨床上針對MM的治療方法以綜合治療為主，包括化療、放療、自體干細胞移植等；靶向治療方法主要包括沙利度胺等免疫調節(jié)藥物、卡非佐米等蛋白酶體抑制劑、抗CD38單抗以及靶向BCMA的CAR-T細胞療法等。

雖然療法眾多，但大多數MM患者在獲得緩解之后疾病仍會復發(fā)。尤其是對于BCMA低表達或陰性相關的復發(fā)病例，雖然靶向BCMA的CAR-T細胞療法已獲批上市，但這類藥物的療效并不樂觀。因此，尋找新的治療靶點成為MM領域亟需滿足的需求。

GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）是一種膜受體蛋白家族，在人體內發(fā)揮著一系列重要功能，其傳遞多種信號，調控著細胞生長、基因轉錄、翻譯后調控等生物反應，對炎癥、心血管疾病、腫瘤等疾病的發(fā)生和發(fā)展有重要影響。

GPRC5D是GPCR家族C組5成員D，屬于一種孤兒受體，為7次跨膜蛋白。研究表明，GPRC5D在原代多發(fā)性骨髓瘤細胞表面高表達，而在正常組織的表達僅限于毛囊區(qū)域。研究數據顯示，65%的多發(fā)性骨髓瘤患者中GPRC5D有超過50%的表達閾值，且其表達水平與靶點BCMA相對獨立。因此GPRC5D是治療MM的潛在靶標。

GPCR結構及信號通路概述

來源：參考資料1

GPRC5D目前已有雙抗、ADC、CAR-T細胞、CAR-NK細胞等藥物形式。較為領先的是由強生開發(fā)的GPRC5D/CD3雙抗Talquetamab（JNJ-64407564）和羅氏的RG6234。

部分在研GPRC5D藥物

來源：公開資料、CDE

Talquetamab是一種同時靶向GPRC5D和CD3的通用型T細胞重定向雙特異性抗體，用于治療至少接受過四線治療的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，此前曾獲得中國、美國和歐洲監(jiān)管機構授予的突破性療法認定，強生已于去年12月向FDA提交上市申請。

在2022年美國血液學會（ASH）年會上公布的一項II期臨床數據顯示：曾接受過中位5線療法的復發(fā)或難治性MM患者，在接受每周0.4 mg/kg與0.8 mg/kg的talquetamab治療后，ORR分別為74.1%與73.1%，中位緩解時間（DOR）為9個月或以上。Talquetamab預計將在今年下半年公布治療復發(fā)或難治性MM的進一步結果。

RG6234是羅氏研發(fā)的一款靶向GPRC5D和CD3的雙特異性抗體，具有獨特的雙特異性抗體結構，包含兩個與靶點結合的蛋白域和一個與CD3結合的蛋白域。在I期臨床試驗中，RG6234的ORR達到71.4%，其中52.4%的患者達到非常好的部分緩解。

OriCAR-017是一款基于原啟生物自主創(chuàng)新的OriAb及OriCAR技術平臺開發(fā)的靶向GPRC5D靶點的CAR-T候選產品。OriCAR平臺具備成倍提升記憶性免疫細胞擴增效率的優(yōu)勢，可以有效增強CAR-T在體內的抗腫瘤活性和持久性，能夠高效抑制腫瘤和預防復發(fā)。

在2022 ASCO年會上，原啟生物公布了OriCAR-017治療難治復發(fā)MM的I期臨床數據。療效方面，10例患者中位隨訪時間為175天，ORR為 100%，sCR（嚴格意義上的完全緩解） 為60%，VGPR（非常好的部分緩解）為30%，PR（部分緩解）為10%。先前接受過 BCMA CAR-T 治療的5里患者中2例sCR、2例VGPR、1例PR。不良反應方面，無劑量限制性毒性或嚴重不良事件報道，無免疫細胞治療相關神經毒性綜合征報道。

BMS-986393是BMS研發(fā)的靶向GPRC5D的自體 CAR-T細胞療法。在2022 ASH會議上，BMS公布了BMS-986393的I期數據。結果顯示，在14例可評估初始臨床反應的患者中，有12例有響應，ORR達86%，其中包括接受過BCMA靶向治療和BCMA CAR-T細胞治療的患者。所有劑量水平的中位DOR均未達到，中位隨訪時間為4.0個月，目前仍有88%的患者在隨訪中。安全性方面，65%的患者報告了與BMS-986393相關的3/4級治療突發(fā)不良事件，最常見的是中性粒細胞減少癥和血小板減少癥。

MCARH109是由紀念斯隆凱瑟琳中心（MSKCC）與Eureka Therapeutics聯(lián)合開發(fā)的靶向GPRC5D 的CAR-T細胞療法。在體外研究中，MCARH109展現(xiàn)了良好的療效，同時其也在BCMA耐藥模型展現(xiàn)了較好的活性。

在I期臨床研究中，共評估了17例復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者在接受MCARH109治療前平均接受過4線治療。17例患者接受了四種不同劑量的MCARH109治療：25×106，50×106，150×106和450×106 CAR-T 細胞劑量。

結果顯示，所有劑量組的總體ORR為71%，VGPR為59%，CR為35%。而在25-150×106劑量組中，治療的總體ORR為58%，VGPR為42%，CR為25%。在接受過BCMA靶向治療的患者中，總體ORR為70%，CR為60%。在沒有接受過BCMA靶向治療的患者中，總體ORR同樣為71%，VGPR為57%，CR為29%。另外，患者最大耐受劑量為150×106 CAR T細胞。

除了雙抗、CAR-T療法外，先博生物還開發(fā)了靶向BCMA/GPRC5D的雙靶向CAR-NK療法SNC112。臨床前數據表明，SNC112對腫瘤細胞的殺傷效果顯著強于兩個單靶CAR-NK產品，而且在BCMA抗原逃逸模型中，顯示出顯著優(yōu)于BCMA CAR-NK的抗腫瘤效果。因此SNC112很可能成為針對MM患者的最佳新型通用型細胞治療產品。

目前，GPRC5D作為一個新發(fā)現(xiàn)的靶點，布局企業(yè)并不太多，不過其臨床實力不容小覷。隨著臨床實力逐漸凸顯，越來越多的企業(yè)入局其中，在MM治療領域，GPRC5D有望成為接力CD38、BCMA的下一個熱門靶點。

參考資料：

1. Joshua Li, et al. The Molecule Pages database. Nature. 2002.

2. https://www.jnj.com/janssen-presents-new-data-for-talquetamab-a-first-in-class-gprc5dxcd3-bispecific-antibody-suggesting-durable-responses-in-patients-with-heavily-pretreated-multiple-myeloma.

3. Janssen Presents New Data for Talquetamab, a First-in-Class GPRC5DxCD3 Bispecific Antibody, Suggesting Durable Responses in Patients with Heavily Pretreated Multiple Myeloma.

4. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells DOI: 10.1126/scitranslmed.aau7746.