BPDCN最先發(fā)生在那些經(jīng)常被曬的部位，如頭頂，并且這些腫瘤帶有因紫外線輻射誘發(fā)產(chǎn)生的新突變。紫外線誘導(dǎo)的損傷先于惡性轉(zhuǎn)化，在皮膚中發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的BPDCN細胞可以擴散到其他部位，包括以前未受累的骨髓，并可能導(dǎo)致皮膚癌復(fù)發(fā)。

【資料圖】

紫外線會成為一種罕見急性白血病的推手。

當(dāng)?shù)貢r間6月7日，《自然》（Nature）雜志在線刊登的一項研究顯示，原始漿細胞樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）起源于骨髓中的克隆（癌前）造血前體，紫外線輻射會誘導(dǎo)BPDCN癌前細胞的進化，進而導(dǎo)致BPDCN的發(fā)生。

該研究由美國麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）加布里埃爾·格里芬（Gabriel K. Griffin）等人，以及丹娜—法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）、布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women’s Hospital）等研究機構(gòu)的研究人員共同完成。

原始漿細胞樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）是一種罕見的急性白血病形式，常以皮膚受損為首發(fā)癥狀，可呈現(xiàn)挫傷樣，部分形成潰瘍，隨病情進展可累及骨髓、淋巴結(jié)、其他軟組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。

BPDCN于1994年被首次報道，迄今為止全球共有200多例報道，國內(nèi)尚無流行病學(xué)數(shù)據(jù)。該疾病診斷時間較長，但進展迅速，且預(yù)后不良。有研究顯示，BPDCN癥狀出現(xiàn)至診斷的中位時間為6個月，最長可達1.5年，復(fù)發(fā)后常出現(xiàn)耐藥，患者中位生存期為12-16個月。目前，BPDCN的發(fā)病機制不詳。

BPDCN起源于骨髓中的造血克隆前體

由一個祖先細胞產(chǎn)生的細胞群稱為克隆，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，攜帶突變的細胞克隆的生長（擴增）在正常組織中很普遍，這被稱為“體細胞鑲嵌”。大多數(shù)克隆不會進展為惡性疾病，但少數(shù)細胞會發(fā)生額外的改變，在局部組織環(huán)境中獲得增殖或存活的優(yōu)勢。

BPDCN常與潛在的克隆性造血相關(guān)，克隆性造血是指造血干細胞分化為各系成熟細胞的過程，這些成熟血細胞通常會發(fā)生遺傳學(xué)異常。一般認(rèn)為，從克隆性造血到白血病的轉(zhuǎn)變發(fā)生在骨髓中，此時特定基因可能會進一步突變，導(dǎo)致腫瘤抑制基因的缺陷或產(chǎn)生增加惡性細胞存活率的突變組合。癌癥療法、煙草煙霧等外在因素可能會促進攜帶特定突變的克隆的生長。

為確定骨髓中癌前克隆與BPDCN之間的關(guān)系，格里芬團隊招募了16名BPDCN患者，包括9名沒有骨髓受累的患者，7名皮膚和骨髓同時受累的患者，并使用全基因組測序、單細胞RNA測序和單細胞DNA測序等一系列基因組學(xué)方法對他們的疾病進展過程進行了分析。

對骨髓受累樣本的靶向測序顯示，16名患者中有15名存在致病突變，這些突變涉及TET2（11名患者），ASXL1（9名患者）和RNA剪接因子（9名患者）。進一步分析顯示，骨髓是BPDCN癌前克隆的來源。此外他們還發(fā)現(xiàn)，近70%的BPDCN病例存在TET2突變，大約10%的BPDCN病例存在IDH2熱點突變。這表明TET2失活在BPDCN發(fā)展過程中的獨特作用。

格里芬團隊的系統(tǒng)發(fā)育分析表明，BPDCN起源于骨髓中克隆擴增的祖細胞，整合的單細胞RNA測序和基因分型分析驗證了這一點。他們還發(fā)現(xiàn)，在骨髓受累的樣本中，免疫細胞的分化傾向于產(chǎn)生漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）。隨后格里芬團隊提出了一種模型，克隆（癌前）造血前體產(chǎn)生一系列分化血細胞群，包括pDC，這些pDC細胞在轉(zhuǎn)化為惡性BPDCN的過程中發(fā)生了額外的突變。

為驗證該模型，格里芬團隊分析了來自健康供體和BPDCN患者骨髓樣本的pDC突變。單細胞轉(zhuǎn)錄和突變分析表明，骨髓受累的樣本具有更顯著的BPDCN特征以及突變負(fù)擔(dān)。相比之下，在沒有骨髓受累的樣本中，pDC突變負(fù)擔(dān)較低。

紫外線促進癌前pDC生長

接著，格里芬團隊評估了癌癥體細胞突變目錄（COSMIC）中定義的30個突變特征的基因組測序數(shù)據(jù)（WES和WGS），發(fā)現(xiàn)7名BPDCN患者中有4名具有顯著的紫外線輻射相關(guān)特征，他們還在另外21個BPDCN樣本中檢測到10個具有紫外線特征的樣本。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，BPDCN最先發(fā)生在那些經(jīng)常被曬的部位，如頭頂，并且這些腫瘤帶有因紫外線輻射誘發(fā)產(chǎn)生的新突變。紫外線誘導(dǎo)的損傷先于惡性轉(zhuǎn)化，皮膚中的癌前pDC或pDC樣細胞在許多情況下是BPDCN的“前身”。在皮膚中發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的BPDCN細胞可以擴散到其他部位，包括以前未受累的骨髓，并可能導(dǎo)致皮膚癌復(fù)發(fā)。

不過，紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷并沒有直接導(dǎo)致與BPDCN相關(guān)的突變，而是促進癌前pDC的生長。通過在實驗室中培養(yǎng)癌細胞，格里芬團隊將分化細胞暴露于紫外線輻射下，觀察到細胞死亡隨著紫外線劑量增加而增加。攜帶TET2突變的pDC細胞比正常pDC細胞更能抵抗紫外線誘導(dǎo)的細胞死亡，這表明TET2在暴露于紫外線的pDC中具有腫瘤抑制作用。

紫外線促進BPDCN癌前細胞發(fā)展為BPDCN的模型示意圖。圖片來源：格里芬團隊論文

格里芬團隊認(rèn)為，其研究證據(jù)表明，BPDCN中TET2失活、皮膚定位和紫外線相關(guān)突變之間存在很強的關(guān)聯(lián)，至少部分解釋了為什么TET2通路中的突變與BPDCN相關(guān)。

“未來的研究領(lǐng)域包括確定TET2如何影響DNA損傷反應(yīng)，以及紫外線突變是否會產(chǎn)生可能對免疫療法敏感的新抗原。”格里芬團隊在論文中寫道。

他們還表示，雖然BPDCN是一種相對罕見的疾病，但研究血液系統(tǒng)癌前細胞如何受紫外線影響而發(fā)生早期演變的模型，或許也適用于一些其他類型的白血病。

《自然》雜志同日發(fā)布的一篇評論文章評價道：“作者的發(fā)現(xiàn)證明了組織特異性環(huán)境如何驅(qū)動癌前克隆的進化，形成一種可以影響局部（如皮膚），并擴散到其他（骨髓）部位的癌癥。隨著體細胞鑲嵌普遍性的證據(jù)越來越多，有必要進一步研究遺傳突變、體細胞嵌合體、塑造細胞存活的因素之間的相互作用，以及正如格里芬等人所強調(diào)的那樣，器官特異性突變在克隆細胞譜系引起的疾病進化中的作用。”

參考資料：

1.? https://www.nature.com/articles/s41586-023-06156-8

2.? https://www.nature.com/articles/d41586-023-01815-2

3.? 王瑩, 姚浩, 白海. 母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤發(fā)病機制,診斷和治療的研究進展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué) 2022年30卷4期, 709-713頁

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