新冠疫苗競賽，讓mRNA技術(shù)正式走上臺前，也快速成為產(chǎn)業(yè)和資本熱點。

(資料圖片)

因為讓人驚嘆的mRNA技術(shù)，前景絕不僅限于預(yù)防性疫苗。還包括治療性疫苗和免疫療法。

目前，各大藥企關(guān)于mRNA技術(shù)的研究如火如荼，或許不久的將來就會給我們帶來更多驚喜。

但是，mRNA并不完美，因為其穩(wěn)定不高等諸多缺點會導(dǎo)致天花板受限。在這一背景下，挑戰(zhàn)者環(huán)狀RNA賽道開始逐漸升溫。

因此與mRNA相比，環(huán)狀RNA理論上具備穩(wěn)定性更高、表達時間更長、生產(chǎn)成本較低等優(yōu)勢，有望解決線形mRNA面對的多種挑戰(zhàn)。

8月16日，默沙東宣布與Orna公司達成一項總額高達36.5億美元的合作協(xié)議，雙方將基于Orna公司的環(huán)狀RNA平臺，開發(fā)包括傳染病和腫瘤學(xué)領(lǐng)域的疫苗和療法，為環(huán)狀RNA賽道添了一把火。

環(huán)狀RNA賽道，或許開始起風(fēng)了。

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從“垃圾”到研究熱門，

一切因高通量測序而改變

環(huán)狀RNA（circRNA）的特殊之處在于其結(jié)構(gòu)。與以 5' 帽和 3'尾終止的線性 RNA 不同，環(huán)狀RNA形成的是共價閉環(huán)結(jié)構(gòu)。

實際上，環(huán)狀RNA早在上世紀(jì)70年代就被人們發(fā)現(xiàn)。只不過，它最初被認(rèn)為是基因剪切的副產(chǎn)物，并無顯著功能，所以被忽視了。

不過，2010年之后，隨著高通量測序技術(shù)的進步，環(huán)狀RNA的結(jié)構(gòu)和功能開始為人所知。

目前，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)千個circRNA。大量的細(xì)胞研究表明，環(huán)狀RNA通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、剪接、mRNA穩(wěn)定性、翻譯和信號通路、以及作為翻譯模板來調(diào)節(jié)基因表達，功能遠(yuǎn)超線性mRNA。

因為眾多機制導(dǎo)致，環(huán)狀RNA還參與了人體多種病理狀況的發(fā)展，例如心血管疾病、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括癌癥。

一些研究發(fā)現(xiàn)，許多環(huán)狀RNA與腫瘤病理學(xué)過程中的細(xì)胞周期有關(guān)。并且，在多種癌癥中觀察到許多環(huán)狀RNA的異常表達，表明它們在腫瘤發(fā)生和腫瘤發(fā)展中的關(guān)鍵作用。

例如，在胃癌中，環(huán)狀RNA之一的circPVRL3表達水平的降低，會加速胃癌的進展和導(dǎo)致更低的生存率。

當(dāng)然，也有些環(huán)狀RNA會促進腫瘤的發(fā)生。例如，在肝癌領(lǐng)域我們發(fā)現(xiàn)，另一環(huán)狀RNAciRS-7可能作為miR-7的ceRNA，競爭性地抑制miR-7的活性，促進癌基因的表達。

這一發(fā)現(xiàn)，也讓我們有了對抗腫瘤的新型武器。畢竟，ciRS-7或許是癌癥早期診斷和治療的靶點。

正是環(huán)狀RNA的功能與特性不斷被發(fā)現(xiàn)，其前景也愈發(fā)“光明”。

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既可以是臨床診斷標(biāo)志物，

也可以是治療手段

目前來看，環(huán)狀RNA不僅有望成為臨床診斷、治療和預(yù)后的生物標(biāo)志物，也可以靶向治療的潛在靶點。

僅作為生物標(biāo)志物，環(huán)狀RNA前途便不可限量。因為，環(huán)狀RNA具有諸多特點，導(dǎo)致其非常適合作為一種生物標(biāo)志物。

特點可以總結(jié)為“保守的序列、組織特異性、高穩(wěn)定性和高豐度”

首先，是高豐度。雖然環(huán)狀RNA通常具有低表達水平，但在某些情況下，由于更高的表達或時間積累，它們的豐度可能超過同源線性mRNAs的豐度，更容易檢測。

其次，是高特異性。環(huán)狀RNA高度特異性，在不同細(xì)胞和組織類型以及發(fā)育階段的表達模式非常多樣化，辨識度較高。

另外，高保守性。環(huán)狀RNA最大的特點就是高度保守，有研究發(fā)現(xiàn)小鼠和人類中的直系同源基因，依然有5-30%相似的保守環(huán)狀RNA。高保守的序列，也導(dǎo)致其更容易被“針對”。

最后，則是高穩(wěn)定性。環(huán)狀RNA由于其結(jié)構(gòu)特殊性，可以抵抗線性mRNA衰減機制的降解，半衰期為18.8-23.7h（其同源線性mRNA為4.0-7.4h），這讓其同容易在包括唾液、和血液等體液中被檢測發(fā)現(xiàn)。實際上，環(huán)狀RNA的穩(wěn)定性大大提高，這是其被視為前景超過mRNA的核心原因。

若能充分利用上述幾個特點，環(huán)狀RNA或許可以成為我們診斷疾病的重要手段。

例如，在肝癌中，環(huán)狀RNA之一的Hsa_circ_0001649 便會顯著下調(diào)。這表明它可能作為一種新的潛在肝癌生物標(biāo)志物，根據(jù)其表達水平來判斷腫瘤大小的變化情況。當(dāng)然，不僅是腫瘤，包括阿爾茲海默癥等，環(huán)狀RNA都是潛在的生物標(biāo)志物。

實際上，基于特異性、保守性等特點，環(huán)狀RNA不僅是生物標(biāo)志物的潛力選手，更有希望成為絕佳治療靶點。

正如上文所說，RNAciRS-7可能作為miR-7的ceRNA，競爭性地抑制miR-7的活性，促進癌基因的表達。ciRS-7理論上，也是我們治療肝癌的靶點之一。

盡管目前還沒有任何使用 circRNA 作為癌癥治療靶點的臨床前報告，但這種情況在不久的將來，可能會發(fā)生變化。

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成為下一個風(fēng)口背后，

風(fēng)險與機遇共存

當(dāng)然，凡事都要客觀來看。雖然環(huán)狀RNA前景看似不錯，但其終究還只是一個非常年輕的技術(shù)。正如上文所說，我們對環(huán)狀RNA認(rèn)識的提升，主要就是在近十年時間。

這也導(dǎo)致整個領(lǐng)域要想真正突破還有待時日。因為，僅近十年時間，我們對其認(rèn)識并不深刻。目前，環(huán)狀RNA還有許多謎團，無論是其精確的形成機制，還是運輸和成熟過程，都在等待答案。

例如，據(jù)觀察，大多數(shù)環(huán)狀RNA在細(xì)胞質(zhì)中巡邏，但它們起源于細(xì)胞核，因此提出了它們?nèi)绾未┻^微小核孔的問題。

此外，許多環(huán)狀外顯子（85%）與蛋白質(zhì)編碼序列重疊，但大多數(shù)環(huán)狀RNA不編碼蛋白質(zhì)這一事實仍有待研究。在臨床上，它們需要進一步測試，才能完全取代傳統(tǒng)的診斷程序。

當(dāng)然，醫(yī)學(xué)界對其研究也在不斷向前，成果也會持續(xù)落地。

例如，oRNA公司便希望利用環(huán)狀RNA更為穩(wěn)定等特點，超越mRNA技術(shù)。目前，oRNA公司開發(fā)的基于環(huán)狀RNA的CD19 CAR-T療法已經(jīng)進入臨床階段。

由于該療法直接體內(nèi)產(chǎn)生經(jīng)過修飾的免疫細(xì)胞，若臨床成功無疑有望克服現(xiàn)有體外CAR-T 療法的障礙。

國內(nèi)企業(yè)也在前進。目前，以環(huán)碼生物、圓因生物、吉賽生物、科銳邁德為代表的環(huán)狀RNA新銳，紛紛打造了環(huán)狀RNA技術(shù)平臺，與海外企業(yè)齊頭并進。

或許在不遠(yuǎn)的將來，他們也會帶來好消息。

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